En el siglo XV Simancas pasa de la jurisdicción de Valladolid a la de los Enríquez, Almirantes de Castilla: serán los promotores de la construcción del castillo a partir de 1465. Edificado sobre una fortaleza preexistente, a ellos se debe el cuerpo principal, las torres y la barbacana; al este del castillo, de planta pentagonal, se conserva entre dos torreones la única puerta de esta época, hoy inaccesible.
Reconocida el 12 de enero de 1980, fue la primera D.O. de Castilla y León. Se trata de una zona especializada en la elaboración de vinos blancos, aunque, desde el 5 de agosto de 2008 la D.O. también ampara a tintos y rosados.